Обнаружение возможности снижения веса под действием ГПП-1 привело к появлению новых подходов к борьбе с ожирением. Интересной стратегией может стать сочетанное применение аналогов ГПП-1 и других соединений, действующих на иные рецепторы, учитывая мощный эффект данных препаратов на снижение и поддержание массы тела. Недавно был разработан со-агонист глюкагона и ГПП-1, применение которого показывает многообещающие результаты [ 91]. Как и другие желудочно-кишечные пептиды, глюкагон играет важную роль в регуляции контроля пищевого поведения и энергетических затрат [92]. В силу этого получена комбинация агониста глюкагона и ГПП-1, что дает большие возможности для снижения массы тела и уменьшения диабетогенных эффектов при монотерапии глюкагоном. У мышей с алиментарным ожирением данная новая комбинация при краткосрочном применении (1 неделя) вызывала сокращение массы тела на 25%. Снижение веса обусловлено, в основном, сокращением среднесуточного приема пищи. При длительном применении (1 месяц) данной комбинации у мышей поддержание достигнутых показателей похудания происходило, в основном, за счет увеличения энергозатрат с последующим уменьшением количества жировой ткани в организме. Более того, у мышей с алиментарным ожирением, получавших лечение, также отмечено уменьшение уровня глюкозы крови и увеличение чувствительности к инсулину, что подтверждено опытами с внутрибрюшинным введением глюкозы [91]. Полученные результаты открывают интригующие перспективы в области исследования лекарств для лечения ожирения и дают возможность разработки единой молекулы, сочетающей в себе несколько желудочно-кишечных пептидов. Совсем недавно было предложено первое исследование нового метода сочетанного лечения глюкагоном и ГПП-1 у людей. В небольшом исследовании обоснованности концепции (англ. proof of concept trial) 16 добровольцев последовательно, с перерывом, как минимум, 3 дня получили 4 внутривенных инфузии продолжительностью 120 минут: 1) глюкагон; 2) ГПП-1; 3) глюкагон + ГПП-1 и 4) контрольный физиологический раствор. У добровольцев, получивших глюкагон + ГПП-1, существенно сократилось потребление пищи. В группах комбинированного применения глюкагона и ГПП, а также в группе монотерапии глюкагоном кроме этого отмечена невыраженная склонность к увеличению энергозатрат [93].
С учетом стратегии политерапии недавно было разработано новое соединение на основе ГПП-1, которое позволяет усилить свойства данного желудочно-кишечного пептида по снижению массы тела. В отличие от комбинированной терапии, описанной выше, данный новый препарат сочетает в себе анорексигенные свойства ГПП-1 с метаболическими эффектами эстрогенов, которые доказано модулируют энергетические затраты организма и пищевое поведение [ 94]. Комбинация эстрогенов с ГПП-1 в качестве носителя привела к появлению терапии, прицельно направленной на специфические ткани, в которых присутствуют рецепторы ГПП-1, что позволяет избирательно усилить метаболические эффекты эстрогенов, избегая их гинекологического и стимулирующего рост новообразований действия. При введении стабильной комбинации ГПП-1 и эстрогенов мышам с алиментарным ожирением отмечено снижение веса тела на уровне 24%, что связано, в основном, с уменьшением потребления пищи и массы жировой ткани. Кроме этого, отмечено положительное влияние на липидный и гликемический профили. Тем не менее, применение стабильного конъюгата ГПП-1 и эстрогена не сопровождалось увеличением энергозатрат. Ни у одного из подопытных животных побочные эффекты со стороны половой системы или в виде стимуляции роста опухолей отмечены не были [95]. Открытие данного соединения служит основой для концепции прицельной терапии ожирения, что может стать вполне реальным подходом в клинической практике.
В широком спектре лекарств для лечения ожирения все еще остается важной роль соединений, действующих прицельно на эндоканнабиноидную систему, несмотря на отзыв римонабанта с европейских и американских рынков. Рецепторы CB1r как основная цель для римонабанта обнаружены в ЦНС, а также в периферических тканях [ 36]. А это служит основой концепции, что регуляция массы тела через эндоканнабиноидную систему может быть обусловлена механизмами, не зависящими от приема пищи. Важная роль центральных рецепторов CB1r четко показана в исследованиях на мышах с условными мутациями, такими как избирательная делеция генов CB1 в ЦНС [96]. В проведенном исследовании у мышей с «выключением» данных генов обнаружена резистентность к алиментарному ожирению, связанная, в первую очередь, с усилением термогенеза и гиперактивацией симпатической нервной системы (СНС), несмотря на отсутствие отличий от диких видов в объемах съедаемой пищи. Усиление термогенеза было обусловлено увеличением активности бурой жировой ткани, которая модулируется через СНС. Об этом свидетельствует потеря активности данного вида жировой ткани после симпатэктомии [ 96]. Обнаружение перекрестных взаимосвязей между центральными и периферическими отделами эндоканнабиноидной системы привело к появлению новой цели в лечении ожирения: антагонистов периферических рецепторов CB1r. Это позволяет избежать известных побочных эффектов, связанных с блокадой центральных рецепторов данного типа.
Изучение антагонистов периферических рецепторов CB1r показывает многообещающие результаты. Известно, что применение вещества AM6545 (Makriyannis Lab, Северо-Восточный Университет, США), которое является мощным селективным антагонистом рецепторов CB1r с ограниченным проникновением в головной мозг, улучшает гликемический контроль и дислипидемию, а также купирует проявления жировой дистрофии печени без влияния на массу тела [ 97]. Кроме этого, вещество AM6545 увеличивает чувствительность к лептину. Подобные перестройки, не связанные с изменением массы тела, только подкрепляют мнение о различии действий периферических и центральных отделов эндоканнабиноидной системы. Вещество TM38837 (компания 7TM Pharma) представляет собой антагонист периферических рецепторов CB1r второго поколения, недавно изучавшийся в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых перекрестных исследований фазы 1 с участием 24 субъектов. Вещество показало благоприятное влияние на массу тела без побочных эффектов центрального типа [98]. Вещества LH-21 (компания CSIC, Мадрид) и URB 447 (Piomelli, Tarzia Labs), представляющие собой антагонисты рецепторов CB1r с предположительно ограниченным периферическим действием, показали положительные эффекты в виде снижения массы тела и потребления пищи у грызунов. Тем не менее, механизм их действия до сих пор остается крайне неясным [99]. Другие вещества, действующие на периферические рецепторы CB1r, в настоящее время только изучаются [100].
No comments:
Post a Comment