Sage Therapeutics, a clinical-stage biopharmaceutical company developing novel medicines to treat life-altering central nervous system (CNS) disorders, announced encouraging top-line results from its Phase 2 clinical trial of orally-administered SAGE-217 for the treatment of major depressive disorder (MDD). The primary endpoint of the 13 patient Part A open-label trial was to evaluate safety and tolerability. SAGE-217 was found to be generally well-tolerated with no serious adverse events or discontinuations reported. The trial also examined the effect of SAGE-217 on the Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) total score, in addition to other secondary measures. Patients in the trial had a mean HAM-D total score of 27.2 at baseline. Data demonstrated a mean reduction from baseline in the HAM-D of 19.9 points at Day 15, with 85% (11 of 13) patients showing at least a 50% reduction of their HAM-D and 62% (8 of 13) of patients achieving remission, as determined by a HAM-D ≤7. Statistically significant mean change from baseline was observed by Day 2 of the study, following the first of once-daily, nighttime oral dosing of 30 mg of SAGE-217. A significant mean change from baseline was maintained throughout the treatment period (p < 0.0001 at Day 15). The reduction from baseline in depression ratings seen in Part A of the trial met the company's criteria for advancing SAGE-217 into a planned double-blind, placebo-controlled study (Part B).
"Understanding the caveats associated with open-label data, we are highly encouraged by the strong signal we achieved in this study, which met our internal criteria for achieving a positive signal and thus supported our plan to proceed to the double-blind, placebo-controlled part of the Phase 2 trial," said Jeff Jonas, M. D. Chief Executive Officer of Sage. "These initial results in MDD were achieved utilizing our data-driven approach to CNS drug development - employing efficient human proof-of-concept studies to both uncover activity signals and help understand future trial methodology, before investing in larger clinical programs."
"Our novel, orally-administered molecule, SAGE-217, was designed to reproduce the important GABA-related pharmacology of our intravenous agent SAGE-547, and is an example of our translational approach to drug development. The positive results from this clinical trial, along with the outcomes observed with SAGE-547 in postpartum depression, further validate studying this mechanism as a potential broad therapy for the treatment of mood disorders," said Steve Kanes, M. D. Ph. D. Chief Medical Officer of Sage. "SAGE-217 has the potential to be a rapid-acting, once-daily oral therapy for MDD, with a novel mechanism of action."
The major depressive disorder program is a two-part Phase 2 clinical trial evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics and efficacy of SAGE-217 in moderate to severe MDD patients. Part A of the Phase 2 trial was an open-label study evaluating SAGE-217 in 13 patients. The primary endpoint for the Part A study was to evaluate the safety and tolerability of SAGE-217. The secondary endpoint was to evaluate the effect of SAGE-217 compared to baseline following two weeks of once-daily treatment as measured by the HAM-D total score. The Part B phase of the trial will be a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study evaluating SAGE-217 as a treatment for MDD. The design of this study will be finalized after analyses of the Part A data set are complete.
Несмотря на обычную терапию и проведение реваскуляризации миокарда, у многих пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) сохраняются симптомы стенокардии. Поиск новых антиангинальных препаратов привел к созданию фасудила (fasudil) – селективного ингибитора Rho киназы, сигнальной молекулы, участвующей в реализации механизма сокращения гладкомышечных клеток в ответ на такие стимуляторы как ацетилхолин, ангиотензин II, эндотелин, норадреналин, серотинин. Американские ученые провели рандомизированное плацебо-контролируемое двойное-слепое испытание оценки эффективности и безопасности фасудила у больных стабильной стенокардией, уже получающих стандартную терапию.
Методы и ход исследования.
В испытание включались пациенты с доказанной КБС и стенокардией II (90%) и III (10%) функциональных классов, способные выполнять нагрузку на тредмиле не менее 3, но не более 10 минут. Исключались больные с жизнеугрожающими аритмиями, перенесшими инфаркт миокарда или коронарное шунтирование за предшествующие 3 месяца, ангиопластику – за последние 6 месяцев или стентирование – за последний год.
Во время 3 недель вводного периода нитраты длительного действия отменяли, оставляя пациентов на сублингвальном нитроглицерине и одном антиангинальном препарате (β-блокаторе или антагонисте кальция). Первый симптом-лимитированный нагрузочный тест выполнялся через 1 неделю отмывочного периода для оценки толерантности к физической нагрузке (ФН). Второй тест проводили через 3-5 дней от первого для оценки воспроизводимости результата. При этом длительность нагрузки не должна была отличаться >15% от первой, и необходимой считались присутствие стенокардии с депрессией сегмента ST.
Период лечения составил 8 недель, во время которого пациенты двойным-слепым способом получали фасудил (по 20 мг три раза в сутки с повышением разовой дозы на 20 мг каждые 2 недели до 80 мг трижды в сутки) или плацебо. В первый день нагрузочный тест повторялся до приема утренней дозы, через 1 (на пике действия) и 4 часа. Затем такие же контрольные тесты проводились через 2, 4, 6 и 8 недель наблюдения.
Первичным объектом оценки эффективности было изменение общей продолжительности выполнения теста с ФН через 1 час после приема препарата/плацебо. Вторичными точками служили продолжительность теста с ФН до и через 4 часа после приема препарата/плацебо, длительность нагрузки до наступления депрессии ST и до появления стенокардии, частота приступов стенокардии, число таблеток нитроглицерина в неделю, качество жизни по опроснику Seattle Angina Questionnaire.
Результаты.
Из 206 обследованных пациентов для участия в испытании рандомизировано 84 (в группу вмешательства – 41 и контроля – 43). Обе группы были сходны по базовым характеристикам (средний возраст 65 лет, 75% мужчины) и проводимой основной терапии (65% получали β-блокатор и 54% – короткодействующий нитрат для купирования приступов).
На пике действия продолжительность выполнения ФН в сравнению с исходной увеличилась в обеих группах, однако различия между группами не достигли статистической значимости. При этом увеличение толерантности к нагрузке было дозо - и времязависимым. Через 8 недель продолжительность теста в группе фасудила увеличилась на 118,4±131,6 с против 86,1 ±142,2 с в контроле (р=0,311).
В группе вмешательства отмечено увеличение продолжительности нагрузки на пике действия до появления депрессии ST через 2, 4, 6 и 8 недель (р<0,001 к исходному). Межгрупповые различия стали значимыми через 8 недель терапии (прирост 172,1±124,5 с в группе фасудила против 44,0±109,6 с в контроле; р<0,001). В эти же сроки появились различия во времени появления ишемии и в утренние часы до приема препарата/плацебо (прирост 92,8 с против 26,4 с; р=0,02). Кроме того, согласно опроснику терапия фасудилом в отличие от плацебо существенно улучшила качество жизни, особенно при дозах 60 мг и 80 мг трижды в сутки.
Тем не менее, значимого влияния фасудила на такие дополнительные параметры эффективности как время нагрузки до развития стенокардии, число приступов стенокардии в неделю и частота использования нитроглицерина не получено. Число пациентов, улучшивших функциональный класс на ≥1 балл, хотя и было больше в группе вмешательства (25% против 15% в контроле), но различия не достигли достоверности.
В целом прием фасудила переносился хорошо. В группах не зарегистрировано ни одного летального исхода. Не отмечено влияния препарата на частоту сердечных сокращений, артериальное давление и биохимические показатели крови. Несколько чаще прием лекарства сопровождался кожными высыпаниями.
Выводы.
У больных стабильной стенокардией прием фасудила продемонстрировал дозозависимый тренд к увеличению толерантности к ФН и улучшению качества жизни. В сравнении с плацебо на пике действия (через 1 час после приема в дозе 80 мг) препарат вызвал примерно 4-кратное удлинение времени до развития ишемии миокарда.
Авторы полагают, что, учитывая уникальный механизм действия, заключающийся в профилактике коронарной вазоконстрикции, и хорошую переносимость препарата, необходимы дальнейшие исследования по оценке эффективности и безопасности больших доз фасудила в более крупном испытании (не менее 300 участников на группу).
Vicari R. M. Chaitman B. Keefe D. et al. Efficacy and Safety of Fasudil in Patients With Stable Angina. A Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. J Am Coll Cardiol. Nov. 15, 2005;46:1803–11.
Виолетта Админ Команда форума
B-Lymphocyte Depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment.
Fluge Ø, et al. PLoS One. 2015.
Abstract
BACKGROUND: Myalgic Encephalopathy/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) is a disease of unknown etiology. We previously reported a pilot case series followed by a small, randomized, placebo-controlled phase II study, suggesting that B-cell depletion using the monoclonal anti-CD20 antibody rituximab can yield clinical benefit in ME/CFS.
METHODS: In this single-center, open-label, one-armed phase II study (NCT01156909), 29 patients were included for treatment with rituximab (500 mg/m2) two infusions two weeks apart, followed by maintenance rituximab infusions after 3, 6, 10 and 15 months, and with follow-up for 36 months.
Делают 2 вливания в первый мес раз в 2 недели
Потом на 3,6,10,15 месяцы
однако настораживают сильно побочки и вообще, в статье СХУ названо как неустановленной этиологии, т. е. не вирусной. И все лечение исходит из этого. Мы же вроде как исходим из вирусов.
Влияние ингибитора протеина, переносящего эфиры холестерина, анацетрапиба, на липопротеины у больных с дислипидемией, и на суточное амбулаторное артериальное давление у здоровых людей: два двойных слепых, рандомизированных, плацебо контролированных иссле
Влияние ингибитора протеина, переносящего эфиры холестерина, анацетрапиба, на липопротеины у больных с ди с липидемией, и на суточное амбулаторное артериальное давление у здоровых людей: два двойных слепых, рандомизированных. плацебо контролированных исследования I фазы.
Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anacetrapib, on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals: two double-blind, randomized placebo-controlled phase I studies.
Несмотря на неудачу торцетрапиба [1]. - первого, достигшего стадии широкого клинического изучения ингибитора протеина, переносящего эфиры холестерина (ППЭХ [ [2]. [3] ), продолжается развитие других средств этого класса. Тем более, что анализ данных испытания эффективности и безопасности торцетрапиба ILLIMINATE. позволяет предполагать, что наблюдавшееся в нем относительное увеличение смертности среди принимавших торцетрапиб, было связано с фармакологическими эффектами препарата, отличными от действия на ППЭХ. Кроме того, в ILLUMINATE получены указания на то, что повышение ХСЛВП под влиянием торцетрапиба было связано с меньшим риском смерти от коронарной болезни сердца и нефатального инфаркта миокарда.
В журнале Lancet опубликованы данные исследований первой фазы ингибитора ППЭХ фирмы Мерк Шарп Доум анацетрапиба [1 ]. Пока они очень обнадеживают. Однако впереди еще долгий путь клинического изучения эффективности и, что более важно, безопасности, на котором может произойти все, что угодно.
Ниже следует перевод резюме публикации [1 ].
«Предпосылки. Ингибирование протеина, переносящего эфиры холестерина (ППЭХ) рассматривается как потенциальный новый механизм для лечения дислипидемий. Анацетрапиб (MK-0859) является ингибитором ППЭХ, находящимся в настоящее время на стадии развития. Мы имели целью оценить эффекты влияние анацетрапиба как монотерапии на холестерин липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХСЛВП), и на суточное амбулаторное артериальное давление.
Методы.
Мы выполнили два двойных слепых рандомизированных плацебо контролированных исследования I фазы. В первом исследовании 50 больных с дислипидемией (ХСЛНП 100–190 мг/дл; 40 активные [вмешательство]. 10 плацебо ) в возрасте 18–75 лет получали анацетрапиб в дозах 0, 10, 40, 150, или 300 мг внутрь один раз в сутки во время еды в течение 28 дней.
Выполнялись стандартное мониторирование липидов и липопротеинов, мониторирование безопасности, и определения концентрации анацетрапиба для фармакокинетики. Во втором исследовании 22 здоровых участника в возрасте 45–75 лет получали или 150 мг анацетрапиба. или соответствующее ему плацебо во время еды по 10 дней в течение каждого перекрестного периода в рандомизированной последовательности с по крайней мере 14-дневной отмывкой между периодами лечения. Непрерывное 24-х часовое амбулаторное мониторирование артериального давления осуществлялось на 1 и 10 дни каждого периода лечения в этом исследовании.
Первичные или вторичные конечные точки безопасности и переносимости оценивались в обоих исследованиях с помощью мониторирования клинических нежелательных явлений, физического обследования, регистрации жизненных признаков (vital signs ), электрокардиограммы в 12 отведениях, и измерения лабораторных показателей безопасности.
Анализ производился "по протоколу". Испыт а ния были зарегистрированы на сайте ClinicalTrials. gov NCT00565292 и NCT00565006. Анализ выполнялся "по протоколу".
Результаты.
В исследовании по дислипидемии 1 один пациент отозвал согласие и один был исключен из анализа данных по ХСЛНП и ХСЛВП, так как отсутствовали полные измерения pre dose [т. е. до приема анацетрапиба].
Анацетрапиб оказал дозозависимое изменяющее липиды действие. Пиковыми изменениями были повышение ХСЛВП на 129% (в среднем с 51.1 [стандартное отклонение 3.8] до 114.9 [7.9] мг/дл) и уменьшение ХСЛНП на 38% (со 138.2 [11·4] до 77·6 [7·9] мг/дл) у больных с дислипидемией.
В исследовании с 24-часовым амбулаторным артериальным давлением у здоровых людей разница методом наименьших квадратов между группами анацетрапиба и плацебо на день 10 была 0.60 (90% ДИ –1·54 - 2·74; p=0·634) мм рт. для систолического артериального давления и 0·47 (90% ДИ –0·90 to 1·84; p=0·561) мм рт. ст. для диастолического артериального давления.
Интерпретация.
Представляется, что с анацетрапибом продемонстрировано большее повышение ХСЛВП, чем то, которое наблюдалось с другими находящимися на стадии изучения лекарствами этого класса, и снижающее ХСЛНП действие. близкое к действию статинов. Представляется также, что несмотря на больший изменяющий липиды эффект относительно к другим членам э того класса, анацетрапиб не повышает повышает артериальное давление. предполагая, что мощное ингибирование ППЭХ само по себе может не вести к повышению артериального давления».
Источник.
1. R. Krishna. M. S. Anderson. A. J. Bergman. B. Jin. M. Fallon. J. Cote. K. Rosko. C. Chavez - Eng. R. Lutz. D. M. Bloomfield. M. Gutierrez. J. Doherty. F. Bieberdorf. J. Chodakewitz. K. M. Gottesdiener. J. A. Wagner. Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor. anacetrapib. on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24- h ambulatory blood pressure in healthy individuals. two double - blind. randomized placebo - controlled phase I studies. Lancet 2007; 370: 1907–1914 .
No comments:
Post a Comment